Chicago, IL – 23. října 2007. Nové údaje z klinických studií ARIES fáze III, které hodnotí ambrisentan u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (PAH), byly předneseny na sympoziu CHEST 2007, což je výroční setkání American College of Chest Physicians. Ambrisentan je ETa-selektivní antagonista endotelinového receptoru (ERA), který byl v nedávné době registrován v urychleném řízení pod obchodní značkou LetairisTM (tablety ambrisentan 5 mg a 10 mg) americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (U.S. FDA). Ambrisentan je indikován k užívání jednou denně při léčbě PAH (WHO skupina 1) u pacientů s příznaky třídy II nebo III podle klasifikace WHO k zlepšení výkonnosti při tělesné zátěži a oddálení progrese klinického stavu.

Společnost GlaxoSmithKline je držitelem práv k uvedení ambrisentanu při léčbě PAH na trh mimo území Spojených států. Držitelem registračního rozhodnutí pro ambrisentan v USA je společnost Gilead Sciences, která zde dodává tento přípravek pod obchodní značkou LetairisTM od června 2007. V březnu tohoto roku byla podána žádost o registraci (Marketing Authorisation Application – MAA) pro ambrisentan v Evropské lékové agentuře (European Medicines Agency – EMEA). V současné době není ambrisentan pro použití v Evropě registrován.

„PAH je progresivní, život ohrožující onemocnění, u kterého výzkum přinesl za poslední dvě desetiletí obrovské množství nových poznatků,“ uvádí Ronald J. Oudiz, MD, docent medicíny na David Geffen School of Medicine at UCLA a ředitel Liu Center for Pulmonary Hypertension, Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center. „Je jistě povzbuzující, že u této závažné choroby máme k dispozici nové způsoby léčby, jako je např. ambrisentan.“

Ve své přednášce Dr. Oudiz předložil dlouhodobé údaje (průměrná doba léčby = 71 týdnů; maximální doba léčby = 148 týdnů) z integrované analýzy 383 pacientů s idiopatickou PAH (IPAH) nebo PAH při systémové kolagenóze (PAH-CTD), infekci HIV nebo po léčbě anorexigeny, kteří užili nejméně jednu dávku ambrisentanu (2,5 mg, 5 mg nebo 10 mg jednou denně) v jedné z 12týdenních placebem kontrolovaných klinických studií fáze III (ARIES-1 nebo ARIES-2) nebo v dlouhodobém prodloužení studie ARIES-1 a ARIES-2 (ARIES-E). Pacienti léčení ambrisentanem ve studii ARIES-1 nebo ARIES-2 zůstali i v pokračování studie ARIES-E na svém stávajícím dávkování. Pacienti, kteří byli v úvodních studiích léčeni placebem, byli randomizováni na léčbu ambrisentanem (ARIES-1: 5 nebo 10 mg; ARIES-2: 2,5 nebo 5 mg) ve studii ARIES-E. Hodnocení účinnosti a bezpečnosti bylo hodnoceno od doby podání první dávky ambrisentanu. Tato analýza uvádí údaje dostupné k listopadu 2006.

Při zahájení léčby byla přibližně u 89 procent pacientů hodnocena závažnost příznaků třídou II nebo III podle klasifikace WHO. Vstupní vzdálenost 6minutové chůze (6MWD) u pacientů ve skupině léčené 2,5 mg bylo 350 ± 87 m, ve skupině 5 mg 348 ± 87 m a ve skupině 10 mg 342 ± 81. Vstupní skóre Borgova indexu dušnosti (BDI), byla ve skupině 2,5 mg skóre 4,1 ± 2,7, ve skupině 5 mg skóre 3,8 ± 2,3 a ve skupině 10 mg skóre 2,8 ± 2,1.

Pozorované zlepšení Po 12 týdnech léčby v testu 6minutové chůze bez korekce na placebo (6MWD) bylo pozorované zlepšení ve skupinách 2,5, 5 a 10 mg (popořadě 32 ± 6,1 m, 36 ± 5,7 m a 39 ± 6,1 m) a přetrvaly po dobu 48 týdnů léčby (popořadě 34 ± 10,9, 41 ± 7,9 m a 46 ± 7,7 m). Zlepšení funkční třídy WHO a BDI přetrvala i při dlouhodobé léčbě ambrisentanem. Navíc 95 procent pacientů bylo po roce léčby ambrisentanem stále naživu (95% CI: 93 – 97 procent) na základě Kaplan-Meierových analýz.

Jednoleté riziko elevace jaterních enzymů (aminotransferáz) nad trojnásobek horní hranice normy (ULN) v této populaci studie fáze III bylo 2,1 procent, což je podobné jako incidence ve skupinách léčených placebem (2,3 procenta) ve 12týdenních studiích ARIES-1 a ARIES-2. Nežádoucí příhody u pacientů léčených ambrisentanem byly podobné jako v předchozích 12týdenních studiích kontrolovaných placebem a patřily sem periferní otoky, bolesti hlavy, infekce horních dýchacích cest a točení hlavy. Nejčastějším nežádoucím příznakem byly periferní edémy udávané jako mírné nebo středně závažné.

V další přednášce Dr. David Badesch, profesor medicíny a Clinical Director of the Pulmonary Hypertension Center v University of Colorado Health Sciences Center přednesl výsledky integrované analýzy 12týdenních studií ARIES-1 a ARIES-2, které srovnávaly bezpečnost a účinnost ambrisentanu u pacientů s IPAH a PAH-CTD.

V této podskupinové analýze pacienti s IPAH (n = 251) a PAH-CTD (n = 124) dostávali jednou denně placebo 2,5 mg, 5 mg a 10 mg ambrisentanu. Vstupní hodnoty 6MWD u pacientů s IPAH léčených placebem byly 343 ± 81 m a ve skupině léčené ambrisentanem 352 ± 78 m. Vstupní hodnota 6MWD u pacientů s PAH-CTD v placebové skupině byla 340 ± 76 m a ve skupině léčené ambrisentanem 332 ± 84 m. Pacienti s IPAH léčení placebem měli vstupní skóre BDI 4,0 ± 2,2 a ve skupině léčené ambrisentanem 3,9 ± 2,2. Pacienti s PAH-CTD v placebové skupině měli vstupní skóre BDI 3,6 ± 2,1 a ve skupině léčené ambrisentanem měli skóre 3,8 ± 2,4.

Zlepšení v hodnotě 6MWD po 12 týdnech léčby ve srovnání s placebem bylo zjištěno v podskupině PAH-CTD (+19 ± 14,8 m; p = 0,056) a podskupině IPAH (+58 ± 10,8 m; p < 0,001), avšak jevilo se větší ve skupině IPAH. U pacientů s PAH-CTD léčených dávkami registrovanými FDA 5 mg nebo 10 mg (n = 62) bylo v testu 6MWD dosaženo zlepšení 25 ± 14,2 m (p = 0,020).

Zlepšení dušnosti měřené v BDI v týdnu 12 ve srovnání s placebem bylo podobné pro IPAH (-0,8 ± 0,30; p = 0,011) a pro PAH-CTD (-1,0 ± 0,39; p = 0,038). Zhoršení funkční třídy WHO bylo po 12 týdnech v podskupinách léčených ambrisentanem podobné (IPAH 3,6 % a PAH-CTD 3,7 %), což bylo méně než v placebové skupině (IPAH 16,5 % a PAH-CTD 20,9 %).

Během 12týdenní léčby nedošlo u žádného z pacientů léčených ambrisentanem k elevaci aminotransferáz vyšší než trojnásobek horní hranice normy, zatímco u podskupiny léčené placebem došlo k tomuto zvýšení u tří pacientů s IPAH. Incidence periferních edémů byla vyšší u pacientů léčených ambrisentanem než u pacientů léčených placebem v podskupinách IPAH i PAH-CTD, ale incidence korigovaná na placebo byla podobná (6,9 procentních bodů a 5,8 procentních bodů).

„V této studii byly při léčbě ambrisentanem v porovnání s placebem v podskupinách IPAH i PAH-CTD pozorovány konzistentní trendy k zvýšení tělesné výkonnosti, poklesu dušnosti a pomalejšímu zhoršování funkční třídy WHO,“ uvádí Dr. Badesch. „Tyto údaje ukazují, že ambrisentan může být vhodným způsobem léčby pro tuto populaci pacientů.