Terapie

V terapii plicní arteriální hypertenze došlo v posledním desetiletí k výraznému pokroku. Tento pokrok byl umožněn díky novým možnostem léčby, které byly ověřeny řadou randomizovaných kontrolovaných studií (RKS).

Přes veškerý pokrok je léčba nemocných s plicní arteriální hypertenzí obtížná. Vzhledem k tomu, že vyžaduje hemodynamické monitorování, testování reverzibility plicní hypertenze a široké spektrum vyšetřovacích metod, měla by být omezena na specializovaná centra s dlouhodobými zkušenostmi jako je pracoviště Klinika kardiologie, IKEM.

Konvenční léčba

Blokátory kalciových kanálů (CCB)
V roce 1992 byly prezentovány výsledky prospektivní, nerandomizované studie s použitím vysokých dávek CCB u pacientů s idiopatickou plicní arteriální hypertenzí. Přežívání responderů po 3 a 5 letech dosahovalo 94 % a 94 % u nonresponderů činilo přežívání 47 % a 38 %. RKS s použitím CCB k léčbě idiopatické plicní arteriální hypertenze zatím nebyly provedeny. Z CCB je nejčastěji užíván nifedipin nebo diltiazem. Podávají se vysoké denní dávky pro nifedipin 120-240 mg/den a pro diltiazem 240-720 mg/den. Hlavní limitací léčby je systémová hypotenze a perimaleolární otoky dolních končetin. Méňě než 10 % nemocných s idiopatickou plicní arteriální hypertenzí jsou respondéři, kteří mohou být léčeni CCB.

Antikoagulační terapie
U nemocných s plicní arteriální hypertenzí bylo prokázáno zvýšené riziko tromboembolismu nebo trombóz in situ . K snížení tohoto rizika se doporučuje antikoagulační léčba perorálnimi antikoagulancii s cílovými hodnotami INR 1.5-2.5. Kontroverzní je antikoagulační terapie u nemocných se systémovým onemocněním a vrozenými srdečními vadami. U sklerodermie je zvýšené riziko krvácení do gastrointestinálního traktu. Vrozené vady srdeční mají riziko hemoptýzy. V recentních RKS byla antikoagulační léčba podávána u 51-86 % pacientů, kteří byli zařazení do studie. Nejčastěji u nemocných s idiopatickou plicní arteriální hypertenzí ve stádiu NYHA III.-IV. st, nejméně často u pacientů se sklerodermií.

Diuretika
Jsou indikována především u manifestního pravostranného srdečního selhání. Podle registrů RKS jsou podávána u 49-70% nemocných . Není přitom specifikována dávka ani skupina diuretik. Jedná se o léčbu symptomatickou.

Balónková atriální septostomie
Princip této metody spočívá v tom, že je v oblasti mezisíňového septa provedena dilatace speciálním balónkem tak, aby byla vytvořena komunikace mezi oběma síněmi. To vede k okamžitému poklesu tlaku v pravé síni, zvýšení minutového výdeje a krátkodobému zlepšení tolerance zátěže. V pozdější době dochází k progresi srdečního selhání díky enormní zátěži levé komory srdeční. Balónková septostomie se proto v současné době používá jen jako metoda k překonání časového intervalu do transplantace plíce (plic). Vzhledem k tomu, že je výkon provázen mortalitou okolo 16 % a jedno roční přežívání je menší než 40 %, nebývá ve vyspělých zemích často indikována.

Transplantace plic
První kombinovaná transplantace srdce a plic byla provedena u pacienta s idiopatickou PAH. Výsledky tohoto náročného postupu však nejsou povzbuzující. Proto bývají v současnosti indikováni pouze pacienti s dysfunkcí pravé komory srdeční. Hlavní terapeutickou metodou se proto stala transplantace jedné plíce, popřípadě obou plic.

I tato metoda má své limitace, a to nejen v mediánu čekací doby na listině kandidátů transplantace ( průměrně 256 dnů ), ale především díky omezenému přežívání po transplantaci. Dlouhodobé přežívání je horší než po transplantací srdce, jater nebo ledviny a dosahuje 70%, 62% a 55% po 1, 2 resp. 3 letech.

Nekonvenční a nová léčba

Syntetický prostacyklin a jeho analoga
Prostacyklin je endogenní prostaglandin, který má kromě vazodilatačního účinku také cytoprotektivní vliv, snižuje adhezi leukocytů k cévní stěně, inhibuje agregaci destiček, snižuje tvorbu a sekreci endotelinu a vede k inhibici migrace a proliferace buněk.

Kontinuální intravenozní aplikace syntetického epoprostenolu (Flolan, GlaxoSmithKline) vede ke zlepšení hemodynamiky, tolerance zátěže a zlepšení přežívání u nemocných s velmi závažnou PH ve stadiu NYHA III-IV, kteří neodpovídali na konzervativní terapii. Dlouhodobé sledování nemocných ukázalo pětileté přežívání v 65%. Tento výsledek je lepší než u transplantace plíce, kde 5 leté přežívání se pohybuje kolem 50%.

Vzhledem ke krátkému biologickému poločasu (3-5 min.) je nutná trvalá kontinuální infúze, která je provázena řadou nežádoucích účinků. Patří mezi ně lokální celulitida, vznik septikémie, artralgie, pokles systémového tlaku a v neposlední řadě i tachyfylaxe. Proto byli vyvinuty alternativní formy aplikace, které využívající stabilních analogů prostacyklinu.

Iloprost je jedním z nich, chemicky stabilní analog prostacyklinu, aplikovatelný možnými cestami: intravenózní, perorální i inhalační ( ve formě aerosolu). Biologický poločas je 20-25 min (22). Zejména inhalační forma (Ventavis, Schering AG) je atraktivní pro dlouhodobou léčbu. Akutní inhalace iloprostu u nemocných s idiopatickou PAH má větší vazodilatační efekt na plicní řečiště než inhalační podávání kysličníku dusnatého. Podává se obvykle 6-9 x denně. Prezentována byla mezinárodní muticentrická RKS, kde bylo zařazeno 203 pacientu s plicní arteriální hypertenzí. Studie prokázala zlepšení tolerance zátěže, zmírnění symptomů a u nemocných s idiopatickou plicní arteriální hypertenzí k poklesu plicní vaskulární rezistence. Jsou známa i data s dlouhodobým podáváním iloprostu, která jsou velmi příznivá. Efekt byl také potvrzen u nemocných s plicní hypertenzí po ortotopické transplataci srdce.

Naše pracoviště má nejdelší a největší zkušenosti s podáváním iloprostu v České republice. V současné době je registrován v USA pro pacienty s idiopatickou plicní hypertenzí ve stadiu NYHA III a IV, v EU pro nemocné v NYHA III.

Dalším stabilním analogem prostacyklinu je subcutálně podávaný treprostinil (Remodulin, United Therapeutics) s biologickým poločasem okolo 3 hod. Příznivé účinky treprostinolu byly potvrzeny v RKS, nedosahovali však výsledků inhalační iloprost. V současné době je registrován v USA i v EU.

Beraprost sodný je první chemicky stabilní analog prostacyklinu k perorální aplikaci. a s biologický poločas 35-40 min. V Japonsku, kde je registrován byl beraprost podáván nemocným s PAH již od roku 1995. Provedeny byly dvě RKS v Evropě a v USA. V prvé studii došlo po 3 měsících k zlepšení tolerance zátěže. Druhá studie potvrdila tyto výsledky i po 6 měsících. Nedošlo však k zlepšení hemodynamických parametrů v malém oběhu.

Blokátory endotelinových receptorů
Endotelin–1 je produkován endoteliálními buňkami a je považován za nejsilnější endogenní vazokonstriktor. Faktory, které stimulují uvolňování endotelinu 1, jsou mnohočetné: pulzativní stres, pH, hypoxie, angiotensin II, trombin, cytokiny a růstový faktor. Endotelin působí prostřednictvím receptorů ET-1 ( na oba pod receptory ETA a ETB), které byly nalezeny téměř ve všech buňkách, včetně hladkých svalových buněk cévních. Je prokázáno, že zvýšené hladiny endotelinu-1 mají vztah k přítomnosti a stupni plicní hypertenze. Pro léčebné použití byly vyvinuty blokátory endotelinových receporů, z nichž nejznámější je bosentan (Tracleer, Actelion).

Bosentan účinkuje na oba receptory ET1, je tedy duálním endotelinovým blokátorem. S bosentanem byla provedena řada RKS, z nichž největší byla studie BREATHE-1. Bylo do ní zařazeno 213 pacientů s idiopatickou plicní arteriální hypertenzí a PAH při systémovém onemocněním. Podávání bosentanu vedlo ke zvýšení tolerance zátěže, zmírnění dušnosti a zlepšení celkové kvality života. Lék byl dobře tolerován. Je registrován v USA a EU.

Sitaxsentan je selektivní blokátor endotelinových receptorů typu A. Prozatím byla provedena jedna RKS, ve které bylo zařazeno 178 pacientů s plicní arteriální hypertenzí. Podávání sitaxentanu vedlo ke zlepšení tolerance zátěže a hemodynamických parametrů.

Ambrisentan je další selektivní antagonista endotelinových receptorů typu A. Zatím byla provedena pouze 1 pilotní studie, kde bylo zařazeno 64 pacientů s plicní arteriální hypertenzí. Předběžné výsledky jsou stejně pozitivní jako u ostatních antagonistů endotelinových receptorů. Nově je registrován v USA a probíhá též registrace v EU.

Inhibitory fosfodiesterazy 5
Sildenafil (Revatio, Pfizer) je perorální selektivní inhibitor cGMP fosfodiesterazy 5. Zvyšuje intracelulární koncentraci cyklického guanosin-monofosfatu, který má vazodilatační účinek v plicním cévním řečišti. Byla provedena řada studii se sildenafilem, které prokázaly příznivý efekt. Velká mezinárodní RKS byla publikována - SUPER (kde bylo zařazeno více než 250 pacientů) s velmi příznivými výsledky. V současné době je sildenafil registrován pro léčbu plicní arteriální hypertenze v USA a Evropské unii.